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mwbgFoscarnet o mwbwfosfonoformato trisodico esaidrato oppure mwcasale trisodico esaidrato dell'acido fosfonoformico è una molecola dotata di attività antivirale utilizzabile sia per uso topico (ormai abbandonato) che per via sistemica.cite-ref-pmid6201932-1-0[1] Il composto è un derivato dell'mwdqacido fosfonico ed è un analogo del mwdgpirofosfato. mwdwIn vitro la molecola ha evidenziato attività contro alcuni mweaherpes virus (HSV-1 and HSV-2, mweqCytomegalovirus), il virus dell'epatite B (HBV) ed il mwegvirus dell'immunodeficienza umana (HIV). In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Clinigen Healthcare Limited con il nome commerciale di mwfaFoscavir in flacone da 250 ml di soluzione per infusione contenente 6 g di foscarnet sodico.

• Chimica

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Tossicologia

• Usi clinici

• Effetti collaterali ed indesiderati

• Controindicazioni

• Gravidanza e allattamento

• Interazioni

• Note

• Altri progetti

Foscarnet sodico appare come una polvere cristallina biancastra contenente 6 equivalenti di acqua di idratazione e mwgaformula molecolare Na3CO5P • 6 H2O di peso molecolare pari a 300,1 grammi mole. Foscarnet sodico ha la capacità di chelare gli ioni metallici bivalenti, come il calcio ed il magnesio, per formare composti di coordinazione stabili.

Foscarnet è un analogo organico del pirofosfato inorganico, dotato di attività antivirale a largo spettro. La molecola inibisce tutti i virus conosciuti del gruppo Herpes, perciò herpes simplex virus tipo 1 e 2, virus varicella-zoster, Epstein-Barr virus e citomegalovirus. Inibisce inoltre anche alcuni retrovirus, compresi quelli che nell'uomo determinano l'immunodeficienza acquisita.cite-ref-pmid6201932-1-1[1]cite-ref-pmid2409414-2-0[2]cite-ref-pmid3009383-3-0[3]

Foscarnet sodico esercita la sua attività antivirale tramite una inibizione selettiva sul sito di legame del pirofosfato della mwkaDNA polimerasi virus-specifica già a concentrazioni che non influenzano la DNA polimerasi della cellula ospite.cite-ref-pmid1371038-4-0[4]cite-ref-pmid1371039-5-0[5]

La molecola non richiede di essere attivata tramite un processo di fosforilazione ad opera della mwmgtimidina chinasi o altre mwmwchinasi e quindi si dimostra attiva in vitro contro Herpes Simplex virus TK mutanti o carenti e citomegolovirus (CMV) UL97 mutanti, mutazioni queste ultime, che rendono i virus resistenti ad altri farmaci antivirali (ad esempio mwnaaciclovir e mwnqganciclovir).

Si deve comunque tenere presente che alcuni virus mutanti, resistenti ad acyclovir o ganciclovir a seguito di alterazioni a carico della DNA polimerasi possono risultare resistenti anche a foscarnet sodico e pertanto risultare non rispondenti alla terapia con quest'ultimo principio attivo.cite-ref-pmid17926642-6-0[6]cite-ref-pmid16415021-7-0[7]

Dopo somministrazione per mwqqvia endovenosa foscarnet scompare velocemente dal sangue e dai mwqgtessuti molli. Studi sperimentali sul mwqwtopo hanno messo in evidenza come circa il 30% della dose somministrata tenda ad accumularsi nel mwratessuto osseo.

Studi in vitro hanno mostrato che foscarnet si lega alle mwrgproteine plasmatiche in una percentuale variabile dal 14% al 17%. Nell'organismo la molecola non subisce processi metabolici. Il farmaco è in grado di oltrepassare la mwrwbarriera ematoencefalica e di distribuirsi nel mwsaliquido cerebro-spinale. L'mwsqemivita terminale di foscarnet è variabile tra le 87,5 ± 41,8 ore, e ciò potrebbe essere in parte spiegabile attraverso il rilascio del farmaco dall'osso.

Foscarnet viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso l'mwswemuntorio renale attraverso la mwtafiltrazione glomerulare e la secrezione tubulare.cite-ref-pmid2546491-8-0[8]cite-ref-pmid1706982-9-0[9]cite-ref-pmid7527325-10-0[10]

Studi sperimentali negli animali di tossicologia generale hanno evidenziato che foscarnet può alterare gli mwwwelettroliti sierici, in particolare riducendo i valori di mwxacalcio e mwxqmagnesio, e causare danni renali (atrofia tubulare). Nel mwxgcane è stata dimostrata un'aumentata attività degli mwxwosteoclasti ed un aumentato riassorbimento osseo. Foscarnet è dotato di potenziale mwyagenotossicità, verosimilmente per l'attività inibitoria esercitata dalla molecola sulla DNA polimerasi, ma privo di potenziale oncogeno. Studi di teratogenesi e fertilità non hanno evidenziato tossicità in tal senso esercitata dalla molecola.

Il farmaco trova impiego nel trattamento della retinite da citomegalovirus in soggetti affetti da AIDS (sindrome di immunodeficienza acquisita).cite-ref-pmid1848616-11-0[11] La molecola viene utilizzata anche come antivirale nel trattamento delle infezioni da herpes virus e particolarmente da herpes simplex virus di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2) ed in quelle da citomegalovirus resistente ad altri farmaci.cite-ref-pmid1318736-12-0[12] Foscarnet può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con infezione da HIV, come parte di una terapia di salvataggio.cite-ref-pmid16964823-13-0[13]cite-ref-pmid17591023-14-0[14]cite-ref-pmid17400246-15-0[15]

| Tipi di reazioni | Comuni (>1/100, <1/10) | Non comuni (>1/1.000, <1/100) | Rare (>1/10.000, <1/1.000) | Molto rare (<1/10.000) | Frequenza non nota |

|---|---|---|---|---|---|

| Disturbi del sangue e sistema linfatico | Granulocitopenia Leucopenia Trombocitopenia | | Neutropenia | | |

| Disturbi renali e del sistema urinario 1 | Disfunzioni renali Insufficienza renale acuta [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Dolore in loggia renale Poliuria Disuria | | | | |

| Disturbi del metabolismo e nutrizione | Anoressia Ipokaliemia Ipomagnesemia Iperfosfatemia Iponatremia Aumento della fosfatasi alcalina Aumento della lattato deidrogenasi | | Acidosi | | |

| Disturbi generali | Astenia Affaticamento Brividi Febbre Malessere Edema | | | | |

| Disturbi gastrointestinali | Diarrea Nausea Vomito Dolore addominale Stipsi Dispepsia | | Pancreatite | | |

| Disturbi del sistema nervoso | Vertigine Cefalea Parestesie Tremori Ipoestesia Convulsioni Spasmi muscolari Neuropatia | | | | |

| Disturbi psichiatrici | Aggressività Ansia Agitazione psicomotoria Confusione mentale Depressione | | | | |

| Disturbi cutanei e del sottocutaneo | Rash cutaneo | | Prurito | | |

| Esami diagnostici e di laboratorio | Incremento della creatinina sierica Ridotti livelli di emoglobina Ipocalcemia | | Alterazioniaspecifiche elettrocardiogramma | | |

mwatm1 Nel corso del trattamento è opportuno mantenere monitorata la mwatqclearance della creatinina ed adeguare, in base alle sue variazioni, il dosaggio di foscarnet. È inoltre raccomandata una adeguata somministrazione di acqua, almeno 2,5 litri al giorno per via endovenosa oppure 2-4 litri per os.

Il farmaco è controindicato nei soggetti con mwatcipersensibilità nota al mwatgprincipio attivo oppure ad uno qualsiasi degli mwatkeccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nelle donne gravide ed in quelle che mwatoallattano al seno.

Studi sperimentali effettuati sui ratti hanno evidenziato che il farmaco non sembra pregiudicare la fertilità e la capacità riproduttiva generale in questa specie. Altri studi sui ratti e sui conigli sembrano indicare che foscarnet possa causare solo un leggero aumento del numero di anomalie scheletriche rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia questi studi non sono sufficienti per definire la potenziale teratogenicità nell'essere umano.

La mwat4Food and Drug Administration ha inserito foscarnet in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) oppure quei farmaci per cui non sono disponibili studi controllati sull'uomo e talvolta né sull'uomo né sull'animale.cite-ref-19[19]cite-ref-pmid8852521-20-0[20] Allo stato non esistono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza, ne consegue che l'infusione di foscarnet in gravidanza dovrebbe essere evitata.

Non è noto se foscarnet venga escreto nel latte umano ma studi su animali sembrano indicare che questa evenienza sia possibile, pertanto è bene evitare che il farmaco sia assunto da donne che mwaugallattano al seno.

• Farmaci inibitori della secrezione tubulare (mwauwprobenecid, mwau0trimetoprim): la contemporanea somministrazione di questi farmaci e foscarnet può prolungare l'emivita plasmatica di quest'ultimo.

• Farmaci nefrotossici (mwau8gentamicina, mwavaamfotericina B, mwavecisplatino, mwavimetotrexato, mwavmFANS, mwavqAce inibitori, mwavuciclosporina ed altri): la co-somministrazione può comportare un effetto nefrotossico sinergico con quello di foscarnet.

• mwavcZidovudina: la terapia di associazione con foscarnet e zidovudina (conosciuto anche come azidotimidina o AZT) può potenziare la mielotossicità dell'inibitore dell'enzima transcrittasi inversa.

• mwavkRitonavir e mwavosaquinavir: la co-somministrazione con queste molecole può comportare un peggioramento della funzionalità renale del paziente.

cite-note-pmid6201932-11. ↑ mwawmB. Oberg, mwawqAntiviral effects of phosphonoformate (PFA, foscarnet sodium)., in mwawuPharmacol Ther, vol.mwawy 19, n.mwawc 3, 1982, pp.mwawg 387-415, mwawkPMID 6201932.

cite-note-pmid2409414-22. ↑ mwaw4EG. Sandstrom, JC. Kaplan; RE. Byington; MS. Hirsch, mwaw8Inhibition of human T-cell lymphotropic virus type III in vitro by phosphonoformate., in mwaxaLancet, vol.mwaxe 1, n.mwaxi 8444, Giu 1985, pp.mwaxm 1480-2, mwaxqPMID 2409414.

cite-note-pmid3009383-33. ↑ mwaxoO. Ringdén, B. Lönnqvist; T. Paulin; J. Ahlmén; G. Klintmalm; B. Wahren; JO. Lernestedt, mwaxsPharmacokinetics, safety and preliminary clinical experiences using foscarnet in the treatment of cytomegalovirus infections in bone marrow and renal transplant recipients., in mwaxwJ Antimicrob Chemother, vol.mwax0 17, n.mwax4 3, Mar 1986, pp.mwax8 373-87, mwayaPMID 3009383.

cite-note-pmid1371038-44. ↑ mwayyCS. Crumpacker, mwaycMechanism of action of foscarnet against viral polymerases., in mwaygAm J Med, vol.mwayk 92, 2A, Feb 1992, pp.mwayo 3S-7S, mwaysPMID 1371038.

cite-note-pmid1371039-55. ↑ mwazaPS. Lietman, mwazeClinical pharmacology: foscarnet., in mwaziAm J Med, vol.mwazm 92, 2A, Feb 1992, pp.mwazq 8S-11S, mwazuPMID 1371039.

cite-note-pmid17926642-66. ↑ mwazoP. Bonnafous, L. Naesens; S. Petrella; A. Gautheret-Dejean; D. Boutolleau; W. Sougakoff; H. Agut, mwazsDifferent mutations in the HHV-6 DNA polymerase gene accounting for resistance to foscarnet., in mwazwAntivir Ther, vol.mwaz0 12, n.mwaz4 6, 2007, pp.mwaz8 877-88, mwaaaPMID 17926642.

cite-note-pmid16415021-77. ↑ mwaayEP. Tchesnokov, C. Gilbert; G. Boivin; M. Götte, mwaacmwaagRole of helix P of the human cytomegalovirus DNA polymerase in resistance and hypersusceptibility to the antiviral drug foscarnet., in mwaakJ Virol, vol.mwaao 80, n.mwaas 3, Feb 2006, pp.mwaaw 1440-50, mwaa0DOI:mwaa410.1128/JVI.80.3.1440-1450.2006, mwaa8PMID 16415021.

cite-note-pmid2546491-88. ↑ mwabuF. Aweeka, J. Gambertoglio; J. Mills; MA. Jacobson, mwabyPharmacokinetics of intermittently administered intravenous foscarnet in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome patients with serious cytomegalovirus retinitis., in mwabcmwabgAntimicrobial Agents and Chemotherapy, vol.mwabk 33, n.mwabo 5, Mag 1989, pp.mwabs 742-5, mwabwPMID 2546491.

cite-note-pmid1706982-99. ↑ mwaciP. Chrisp, SP. Clissold, mwacmFoscarnet. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with cytomegalovirus retinitis., in mwacqDrugs, vol.mwacu 41, n.mwacy 1, Gen 1991, pp.mwacc 104-29, mwacgPMID 1706982.

cite-note-pmid7527325-1010. ↑ mwac4AJ. Wagstaff, HM. Bryson, mwac8Foscarnet. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with viral infections., in mwadaDrugs, vol.mwade 48, n.mwadi 2, Ago 1994, pp.mwadm 199-226, mwadqPMID 7527325.

cite-note-pmid1848616-1111. ↑ mwadoMA. Jacobson, JJ. O'Donnell, mwadsApproaches to the treatment of cytomegalovirus retinitis: ganciclovir and foscarnet., in mwadwJ Acquir Immune Defic Syndr, 4 Suppl 1, 1991, pp.mwad0 S11-5, mwad4PMID 1848616.

cite-note-pmid1318736-1212. ↑ mwaeqMA. Jacobson, mwaeuFoscarnet therapy for AIDS-related opportunistic herpesvirus infections., in mwaeyAIDS Clin Rev, 1992, pp.mwaec 173-89, mwaegPMID 1318736.

cite-note-pmid16964823-1313. ↑ mwae0A. Canestri, J. Ghosn; M. Wirden; F. Marguet; N. Ktorza; I. Boubezari; S. Dominguez; P. Bossi; E. Caumes; V. Calvez; C. Katlama, mwae4Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance., in mwae8Antivir Ther, vol.mwafa 11, n.mwafe 5, 2006, pp.mwafi 561-6, mwafmPMID 16964823.

cite-note-pmid17591023-1414. ↑ mwafkS. Mathiesen, E. Dam; B. Roge; LB. Joergensen; AL. Laursen; J. Gerstoft; F. Clavel, mwafoLong-term foscarnet therapy remodels thymidine analogue mutations and alters resistance to zidovudine and lamivudine in HIV-1., in mwafsAntivir Ther, vol.mwafw 12, n.mwaf0 3, 2007, pp.mwaf4 335-43, mwaf8PMID 17591023.

cite-note-pmid17400246-1515. ↑ mwaguPR. Meyer, W. Rutvisuttinunt; SE. Matsuura; AG. So; WA. Scott, mwagymwagcStable complexes formed by HIV-1 reverse transcriptase at distinct positions on the primer-template controlled by binding deoxynucleoside triphosphates or foscarnet., in mwaggJ Mol Biol, vol.mwagk 369, n.mwago 1, Mag 2007, pp.mwags 41-54, mwagwDOI:mwag010.1016/j.jmb.2007.03.006, mwag4PMID 17400246.

cite-note-pmid1534839-161. mwahqMA. Jacobson, mwahuReview of the toxicities of foscarnet., in mwahyJ Acquir Immune Defic Syndr, 5 Suppl 1, 1992, pp.mwahc S11-7, mwahgPMID 1534839.

cite-note-pmid8823538-172. mwah0BN. Becker, G. Schulman, mwah4Nephrotoxicity of antiviral therapies., in mwah8Curr Opin Nephrol Hypertens, vol.mwaia 5, n.mwaie 4, Lug 1996, pp.mwaii 375-9, mwaimPMID 8823538.

cite-note-pmid9562233-183. mwaikA. Schwarz, A. Perez-Canto, mwaioNephrotoxicity of antiinfective drugs., in mwaisInt J Clin Pharmacol Ther, vol.mwaiw 36, n.mwai0 3, Mar 1998, pp.mwai4 164-7, mwai8PMID 9562233.

cite-note-1919. ↑ mwajuOnyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, mwajymwajcConsistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (mwajgmwajkPDF), su mwajofda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. mwajsURL consultato il 27 giugno 2013.

cite-note-pmid8852521-2020. ↑ mwakaR. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, mwakeDrugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in mwakiDrug Saf, vol.mwakm 14, n.mwakq 2, Feb 1996, pp.mwaku 69-77, mwakyPMID 8852521.

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